Estudo revela falha celular que permite transmissão de mutações mitocondriais

Uma pesquisa divulgada na última edição da revista Science elucidou um mecanismo celular que explica como mutações genéticas nas mitocôndrias são transmitidas entre gerações e podem gerar doenças graves. O estudo também indica um possível caminho terapêutico para reduzir o risco de bebês nascerem com distúrbios mitocondriais, condições hereditárias raras e sem cura.

Segundo os pesquisadores, as mutações são transmitidas porque o processo natural que deveria eliminar mitocôndrias defeituosas é bloqueado ao mesmo tempo em que ocorre um aumento de sua quantidade dentro das células. Esse descompasso ajuda a entender como variantes prejudiciais “escapam” da seleção e persistem no organismo.

As mitocôndrias são responsáveis pela produção de energia celular e possuem seu próprio DNA. Logo após a fecundação, o embrião ativa um sistema de “controle de qualidade”, a mitofagia, que elimina organelas danificadas. Nesse processo, a proteína ubiquitina identifica as mitocôndrias defeituosas e as direciona para destruição. O mecanismo mantém o equilíbrio entre o DNA mitocondrial (mtDNA) e o nuclear, fundamental para o bom funcionamento celular.

No entanto, o mtDNA sofre mutações muito mais rapidamente do que o DNA nuclear – um desafio para essa harmonia. A enzima USP30, que atua removendo a ubiquitina, pode impedir essa “rotulagem” e reduzir a eliminação das mitocôndrias com falhas. Desequilíbrios nessa via já foram associados a doenças neurodegenerativas e mitocondriais.

Apesar disso, algumas mutações consideradas amenas passam despercebidas e continuam a ser transmitidas, mesmo podendo causar doenças graves. O novo estudo ajuda a entender esse processo.

Descobertas do estudo

Os pesquisadores demonstraram, em experimentos com camundongos, que logo após a fecundação ocorre uma superativação da USP30. Isso impede que a ubiquitina marque os DNAs mitocondriais defeituosos e bloqueia a eliminação natural dessas mitocôndrias. Como consequência, há um aumento da massa mitocondrial e do genoma alterado, permitindo que mutações sejam herdadas.

O grupo mostrou ainda que o uso do inibidor CMPD39 pode bloquear a ação da USP30 e abrir uma “janela de eliminação” das mitocôndrias defeituosas logo após a fecundação — fase em que o embrião já destrói naturalmente as mitocôndrias paternas. Diferentemente do DNA nuclear, o mtDNA é transmitido exclusivamente pela mãe.

Os cientistas sugerem que essa estratégia pode ser aplicada em embriões gerados por fertilização in vitro, reduzindo o número de células com alta carga mutacional antes da implantação. Eles também apontam a USP30 como alvo para futuros tratamentos de doenças hereditárias raras que afetam cerca de um em cada oito mil indivíduos.

“Essas doenças podem impedir famílias de terem filhos. Nossa descoberta aponta para uma possível terapia capaz de interromper a transmissão dessas mutações, permitindo o nascimento de crianças saudáveis”, afirma Patrick Chinnery, professor da Universidade de Cambridge e autor correspondente do estudo.

Casos recentes reforçam a relevância desse campo. Pesquisadores da Universidade de Newcastle realizaram uma técnica de fertilização envolvendo a substituição de mitocôndrias maternas alteradas por mitocôndrias de doadoras saudáveis, resultando no nascimento de oito bebês potencialmente livres de doenças mitocondriais. O procedimento foi publicado na The New England Journal of Medicine.

Segundo Marcos Roberto Chiaratti, da Universidade Federal de São Carlos (UFSCar) e único brasileiro no estudo da Science, a nova pesquisa mostra que abordagens farmacológicas também podem ser promissoras e menos controversas.

O trabalho recebeu apoio da FAPESP e integra um projeto conjunto com o Biotechnology and Biological Sciences Research Council.

Doenças mitocondriais

As doenças mitocondriais são distúrbios metabólicos hereditários que afetam a produção de energia dentro das células, podendo comprometer órgãos vitais como cérebro e coração. Entre as mais conhecidas estão a neuropatia óptica hereditária de Leber, a síndrome de Leigh e a síndrome MELAS.

Os sintomas variam conforme os tecidos afetados e incluem atraso no desenvolvimento, problemas de crescimento, fraqueza muscular, dor crônica, perda de visão ou audição e convulsões. Não há tratamentos específicos, e o diagnóstico costuma exigir investigações clínicas detalhadas, exames bioquímicos, biópsia muscular e testes genéticos.

O avanço agora revelado abre uma nova perspectiva para prevenir parte desses casos e ampliar o entendimento sobre como mutações mitocondriais são transmitidas.